In der frühen Neuzeit erlebt Nürnberg einen enormen Aufschwung. Handwerk und Handel florieren im 15. und 16. Jahrhundert, Wissenschaft und Kunst blühen auf. Durch Handel reich gewordene Familien, die „Patrizier“, dominieren den Rat der Stadt, der Kaiser Sigismund 1424 „für ewige Zeiten“ die Reichskleinodien anvertraut. Unterhalb der Kaiserburg hat das Künstlergenie Albrecht Dürer, der bekannteste Sohn der Stadt, seine Heim- und Werkstatt. Dürers Werke finden ebenso wie die des Bildschnitzers Veit Stoß oder des Bildhauers Adam Kraft hohe Anerkennung. Die inzwischen auf 50 000 Einwohner angewachsene Stadt zeigt sich in vielen Bereichen innovativ: In Nürnberg wird das erste Papier nördlich der Alpen produziert und die Klarinette erfunden. Die früheste erhaltene Darstellung der Welt als Globus stammt vom Kaufmann und Handelsreisenden Martin Behaim, Peter Henlein erfindet die Taschenuhr – beide Männer sind Nürnberger. Astronomische Geräte, Navigationsinstrumente und Landkarten aus der Freien Reichsstadt sind führend auf dem Weltmarkt. Kopernikus rühmt Nürnbergs Lage mitten in Europa („quasi centrum europae“). Vor allem durch Willibald Pirckheimer ist der Name Nürnberg eng mit dem Humanismus in Deutschland verknüpft. Die Aufgeschlossenheit für neue geistige Strömungen führt 1525 zur Einführung der Reformation. Im nahe gelegenen Altdorf eröffnet der Nürnberger Rat 1575 die „publica et trivialis schola“, die 1623 zur Universität der Reichsstadt Nürnberg wird.
