In der frühen Neuzeit erlebte Nürnberg einen enormen Aufschwung. Handwerk und Handel florierten im 15. und 16. Jahrhundert, Wissenschaft und Kunst blühten auf. Durch Handel reich gewordene Familien, die „Patrizier“, dominierten den Rat der Stadt, der Kaiser Sigismund 1424 „für ewige Zeiten“ die Reichskleinodien anvertraut hatte.
Unterhalb der Kaiserburg hatte das Künstlergenie Albrecht Dürer, der bekannteste Sohn der Stadt, seine Heim- und Werkstatt. Dürers Werke fanden ebenso wie die des Bildschnitzers Veit Stoß oder des Bildhauers Adam Kraft hohe Anerkennung.
Die Stadt zeigte sich in vielen Bereichen innovativ: In Nürnberg wurde das erste Papier nördlich der Alpen produziert und die Klarinette erfunden. Die früheste erhaltene Darstellung der Welt als Globus stammt von Martin Behaim, Peter Henlein erfand die Taschenuhr – beide Männer waren Nürnberger. Astronomische Geräte, Navigationsinstrumente und Landkarten aus der Freien Reichsstadt waren führend auf dem Weltmarkt. Der Astronom und Mathematiker Regiomontanus rühmte Nürnbergs Lage mitten in Europa („quasi centrum europae“).
Vor allem durch Willibald Pirckheimer ist der Name Nürnberg eng mit dem Humanismus in Deutschland verknüpft. Die Aufgeschlossenheit für neue geistige Strömungen führte 1525 zur Einführung der Reformation. Im nahe gelegenen Altdorf eröffnete der Nürnberger Rat 1575 die „publica et trivialis schola“, die 1623 zur Universität der Reichsstadt Nürnberg wurde.